IMUNOTERAPIJA

IMUNOTERAPIJA KARCINOMA

· Cjepivo za dendritičke stanice (DCV)
· NK stanice inducirane citokinima (cytokine induced natural killer cells)

INTERAKCIJA IZMEĐU RAKA I IMUNOLOŠKOG SUSTAVA

ISKORJENJIVANJE

Imunološki sustav nedvojbeno je povezan s nastankom, razvojem i napredovanjem raka. Vjeruje se da se stanice raka mogu pojaviti bilo kada tijekom života, a posebno sa starenjem. Međutim, komponente antitumorskog imunološkog odgovora ih eliminiraju bez ikakvih štetnih učinaka na organizam.

RAVNOTEŽA

Neke stanice raka mogu posjedovati mehanizme imunološke otpornosti koji im omogućuju da izbjegnu da ih ljudski imunološki sustav primijeti. U takvim slučajevima maligne stanice nisu eliminirane, no imunološki sustav ih je još uvijek sposoban držati pod kontrolom kako bi spriječio nastanak tumora koji se može otkriti. U tom slučaju uspostavlja se dinamička ravnoteža između tumorskih stanica i imunološkog sustava. Maligne stanice nisu u potpunosti uništene, ali ostaju pod strogom kontrolom imunološkog sustava, koji suzbija razvoj tumora. Takvo stanje ravnoteže između tumorskih stanica i imunološkog sustava može trajati desetljećima ili čak cijeli život bez ikakvih znakova maligne bolesti.
Međutim, ako su tumorske stanice zloćudnije i agresivnije, imunološki sustav ih možda neće moći potpuno uništiti. Tijekom faze ravnoteže, neke tumorske stanice sofisticiranije izbjegnu kontrolu imunološkog sustava. U ovoj fazi stanice raka formiraju tumor, koji se već može otkriti dijagnostičkim postupcima i na kraju postaje klinički vidljiv.

IMUNOTERAPIJA TUMORA - POMOĆ IMUNOLOŠKOM SUSTAVU U BORBI PROTIV RAKA

U posljednjih nekoliko godina, imunoterapija je postala bitna komponenta liječenja raka. Kako bi se obnovila sposobnost imunološkog sustava da kontrolira rak, potrebno je modulirati njegovu aktivnost primjenom imunoterapije tumora. Postoje mnogi imunoterapijski pristupi, a terapeutsko cijepljenje protiv raka jedno je od onih koji najviše obećavaju. Primjenom cijepljenja protiv raka nastoji se osigurati dugotrajan protutumorski imunološki odgovor, koji štiti organizam od obnove karcinoma i njegove progresije (metastaze i širenja u organizmu). Nadalje, očekuje se da će terapeutsko cijepljenje protiv raka potaknuti dugotrajne imunološke reakcije pamćenja, koje moraju spriječiti povratak ili progresiju raka ili povećati osjetljivost tumorskih stanica na naknadne standardne metode liječenja raka, kao što su radioterapija, kemoterapija, hormonska terapija, itd.

NAPOMENA

Procjena opravdanosti i primjene imunoterapije karicnoma je individualna. Pacijenti se trebaju naručiti na pregled u Polikliniku, ponijeti sa sobom sve nalaze i napraviti dodatnu obradu ukoliko je nužna za uključivanje u proceduru imunoterapije. Cijena imunoterapije ovisi o tome koja će se imunoterapija provoditi. Također je potrebno potpisati informirani pristanak za provođenje terapije.

IMUNOTERAPIJA CJEPIVIMA PROTIV DENDRITIČNIH STANICA (DCV- dendritic cell vaccine)

Specifična aktivna imunoterapija cjepivima protiv dendritičnih stanica je inovativni, moćni oblik imunoterapije raka. Cilj mu je reprogramirati antitumorski imunološki odgovor iz stanja prihvaćanja raka (tolerogenog) u stanje uništavanja raka (imunogeno). DCV ne utječe izravno na rak: terapeutski učinak je umjesto toga uzrokovan ”njegovanjem” imunološkog sustava tako da umjesto da tolerira stanice raka, on ih prepoznaje i poduzima mjere za kontrolu njihovih aktivnosti.

Aktivni sastojci u ovom cjepivu su dendritične stanice dizajnirane da aktiviraju imunološki sustav pacijenta kako bi povratile sposobnost njegovog tijela da kontrolira aktivnosti stanica raka. Imunoterapija cjepivom dendritičnih stanica personalizirana je terapija raka, čija je primjenjivost na pojedinog bolesnika određena različitim čimbenicima, uključujući opće zdravstveno stanje i komorbiditete bolesnika, stadij raka kao i standardnu strategiju liječenja.

AKTIVNA IMUNOTERAPIJA

Za razliku od kemoterapije, većina aktivnih imunoterapijskih sredstava poput DCV-a nema izravnu aktivnost ubijanja stanica raka, već djeluje neizravno reprogramiranjem antitumorskog imunološkog odgovora iz stanja imunološke tolerancije u stanje imunološki posredovane kontrole raka. Ovo je dinamičan višefazni proces koji ima za cilj obnovu i uspostavu imunološke kompetentnosti antitumorske imunosti. Stoga je potrebno puno više vremena za uspostavljanje smislene kontrole bolesti (potpuno ili djelomično smanjenje tumora ili trajna stabilna bolest). Stoga je početak kliničkog učinka mnogih imunoterapijskih pristupa često odgođen i može proći do 6-9 mjeseci da postane očit.

PROIZVODNI PROCES

Dendritičke stanice prikupljaju se iz krvi pacijenata, pune tumorskim antigenima i sazrijevaju u posebno dizajniranom laboratoriju koji ispunjava stroge zahtjeve kontrole kvalitete i nadzora. Nakon što se napune tumorskim antigenima i pravilno sazriju, dendritične stanice se aktiviraju da induciraju imunološki odgovor kada se ubrizgaju natrag u krvotok pacijenta. DCV se izrađuju unutar 4 tjedna od dana uzimanja krvi.

Od 2018. JSC Froceth (www.Froceth.lt)  ima dopuštenje za proizvodnju ne samo autolognog nego i alogenog dendritskog cjepiva koje je prihvatljivo za bilo koju vrstu solidnog tumora uključujući melanom dojke, jajnika, pluća, grlića maternice, prostate, kolorektalnog karcinoma, raka mozga itd. Krv za proizvodnju cjepiva može se uzeti ne samo od samog pacijenta, već i od njegovog prvog koljena (od roditelja ili djeteta). U ovom slučaju proizvodi se cjepivo alogenih dendritičnih stanica. Ova metoda je posebno korisna u slučajevima kada pacijent ne može dati krv, npr. nakon kemoterapije kada ima lošu krvnu sliku. U svrhu proizvodnje dendritskog cjepiva mogu se koristiti stanice iz pupkovine.

 

Umnožene stanice ubrizgavaju se intramuskularno (IM) ili supkutano (SC) pacijentu, obično dva puta, a u nekim slučajevima tri puta tjedno. Tijekom nekoliko tjedana i mjeseci, imunološki sustav jača aktivacijom makrofaga i počinje uništavati stanice raka, viruse i bakterije.

PASIVNA IMUNOTERAPIJA, CITOKINIMA INDUCIRANIM STANICAMA UBOJICAMA (CIK)

Citokinima inducirane stanice ubojice (CIK) pojavljuju se kao obećavajuća i učinkovita opcija liječenja, posebno u kombinaciji sa standardnom terapijom u okviru adjuvantnog liječenja, ali se mogu uspješno koristiti i kao monoterapija. Za razliku od aktivne imunoterapije DCV, ubojice izazvane citokinima imaju izravan učinak ubijanja tumorskih stanica, što se općenito može nazvati pasivnom imunoterapijom. Velik broj kliničkih ispitivanja pokazao je ohrabrujuće rezultate i pokazao da CIK stanice mogu spriječiti recidiv, poboljšati progresiju kao i ukupno preživljenje, dok poboljšavaju kvalitetu života pacijenata oboljelih od raka.

CIK stanice su mješavina T-limfocita, koji su ex vivo ekspandirani citokinima. Imaju visoku stopu proliferacije, snažne antitumorske učinke s dvostrukom funkcionalnom sposobnošću i T-stanica i NK-stanica. Imaju značajnu citotoksičnost i specifičnost za tumorske stanice.

Nakon što se ponovno unesu u tijelo pacijenta, CIK-ovi se vraćaju na mjesto tumora kako bi izravno ubili stanice raka. Oni mogu osjetiti tumor prema signalima opasnosti koje šalje tijelo pacijenta. Njihovo djelovanje je trenutno, jer se primjenjuju u potpuno razvijenom stanju. Ne trebaju nikakvu pomoć vlastitog imunološkog sustava pacijenta, što ovu terapiju čini dostupnom pacijentima čiji je imunološki sustav preslab da doprinese učinkovitom imunološkom odgovoru. Ovo stavlja CIK-ove u kategoriju pasivne imunoterapije, budući da zamjenjuju imunološki sustav bolesnika, a ne da ga iskorištavaju.

CIK-ovi se šire iz pacijentovih mononuklearnih stanica periferne krvi i mogu brzo proliferirati s vremenskim dodavanjem citokina, kao što su interleukin 2, interferon gama i anti CD3 monklonska protutijela in vitro. Sve CIK stanične kulture testirane su na kontaminaciju (bakterije, gljivice, mikoplazma) tijekom cijelog procesa proizvodnje kako bi se osigurala kvaliteta kulture i sigurnost transfuzije. CIK se izrađuju unutar 4 tjedna od dana vađenja krvi.

KOMBINIRANA TERAPIJA - KLJUČ USPJEHA

Pokazalo se da je aktivno sudjelovanje imunološkog sustava u uništavanju malignih stanica ključno za terapeutsko djelovanje kemoterapije, terapije zračenjem, kao i hormonske terapije i mnogih ciljanih terapija. Postoje podaci da kemoterapija i radioterapija povećavaju odgovor raka na imunoterapiju i obrnuto. Dakle, vrlo je vjerojatno da čak i ako se bolest vrati tijekom ili nakon imunoterapijskog tretmana, povoljan učinak imunoterapije i dalje ostaje jer bi trebao povećati odgovor tumora na sljedeću liniju liječenja, uglavnom kemoterapiju. Na temelju ovih podataka predlaže se koncept kemoimunoterapije koji kaže da je razumna kombinacija imunoterapije s drugim pristupima liječenju raka neophodna kako bi se postigla značajna i dugotrajna kontrola raka.

Pasivna imunoterapija, poput CIK-a, dobro se kombinira s aktivnom imunoterapijom poput DCV-a, koja mobilizira imunološki sustav pacijenta. Takva kombinacija ima prednosti trenutnog učinka pasivne terapijske strane i dugoročnog učinka koji se razvija tijekom aktivne imunoterapijske strane. Imunoterapije s CIK-om i DCV-ima napredna su kombinirana terapija budući da djeluju na više različitih principa, što doprinosi širokom, složenom imunološkom odgovoru protiv raka.

EGZOSOMI se mogu aplicirati u obliku kratke i.v. infuzije ili kao injekcija. To su mikrovezikule s antitumorskim i regenerativnim potencijalom, in vitro i in vivo studijama dokazani kao aditiv potenciranju DCV i CIK.

     • imunoterapija s DCV i CIK još nije standardno liječenje raka, ali se može koristiti kao dodatna napredna terapija
     • imunoterapija DCV-om i CIK-om može se koristiti kao adjuvantno ili palijativno liječenje raznih malignih bolesti
     • imunoterapija DCV-om i CIK-om je personalizirana terapija raka, čiju primjenjivost na pojedinog bolesnika određuju različiti čimbenici,
        uključujući:
       – opće zdravstveno stanje i popratne bolesti pacijenta
       – stadij raka
       – standardna strategija liječenja

     • imunoterapija s DCV i CIK može se kombinirati s kemoterapijom, hormonskom terapijom, ciljanom terapijom,
        radioterapijom ili drugim imunoterapijskim metodama
     • imunoterapiju DCV i CIK primjenjuje multidisciplinarni tim onkologa i imunologa, zajedno sa standardnim liječenjem ili
        nakon njegovog završetka.